Após superar vários eventos tumultuados, o sargento mercenário Sousuke Sagara de Mithril e a garota da escola "Whispered" Kaname Chidori retornam às suas vidas normais no ensino médio. Sousuke continua seus esforços para assimilar-se com a população civil e gerenciar sua missão ao mesmo tempo, enquanto Kaname tenta apoiar seus esforços (embora suas travessuras muitas vezes a levem a um muro). No entanto, à medida que suas vidas se acalmam, novos problemas começam a aparecer. O surgimento de uma organização terrorista independente conhecida como Amalgam e os conflitos internos dentro de Mithril ameaçam destruir a unidade em uma série de fracassos e traições. E novos e poderosos modelos de Arm Slave só pioram a situação quando a paz mundial está em jogo. Como Kaname e Sousuke enfrentam suas próprias batalhas internas em meio a lutas com risco de vida, eles serão capazes de fazer as escolhas certas e mudar seu futuro?
Os 4 primeiros episódios de Full Metal Panic! The Second Raid são originais de anime. Os episódios restantes adaptam os romances 4 e 5 da série light novel de Shoji Gatoh, Full Metal Panic!