O pano de fundo está no futuro distante após a destruição provocada pelo Armagedom. A guerra entre os vampiros e os humanos continua a persistir. Para proteger os humanos dos vampiros, o Vaticano precisa contar com outros aliados para combater a situação. O protagonista, Abel Nightroad, é um padre viajante do Vaticano e um crusnik, um vampiro que bebe o sangue de vampiros. Ele é membro do "Axe", um grupo de operações especiais liderado pelo cardeal Catherina Sforza. Ele encontra uma jovem chamada Esther, que decide ir com ele para Roma e treinar no Vaticano. Logo depois que ele a conhece, a ordem de Rozencreuz, liderada pelo gêmeo de Abel, Cain, tenta continuar a guerra para que eles possam governar o mundo. Cabe a Abel e ao AX tentar impedi-los.
Trinity Blood estreou no Japão na rede de satélite WOWOW em 28 de abril de 2005 e foi exibido até 6 de outubro de 2005. O canal de satélite Animax também exibiu a série em suas redes. A dublagem em inglês da série foi estreada na Canadian televisão na rede Razer em 6 de julho de 2006; e nos Estados Unidos como parte do bloco Adult Swim da Cartoon Network em 9 de setembro de 2006. O filme foi considerado um sucesso na América do Norte, sendo considerado um dos quatro filmes da Funimation que ajudaram a empresa a alcançar um ganho de vendas de 47,8% em 2006. A Funimation deu a Trinity Blood um lançamento nos cinemas dos EUA de 90 minutos para promover a série. O filme, intitulado Trinity Blood: Genesis, é uma compilação dos primeiros quatro episódios da série e lançado em 5 de maio de 2006 em conjunto com Anime Central em Chicago, IL.