Perder um ente querido é tão doloroso que às vezes é possível ressuscitá-lo - uma fraqueza que o enigmático Millennium Earl explora. Para tornar suas armas mecânicas conhecidas como "Akuma", ele usa as almas dos mortos que são chamadas de volta. Uma vez que uma alma é colocada em um Akuma, ela fica presa para sempre, e a única maneira de salvá-las é exorcizá-las de seu navio usando a arma Anti-Akuma, "Inocência". Depois de passar três anos como discípulo de Gen, Cross, Allen Walker é enviado à Ordem Negra - uma organização formada por pessoas dispostas a lutar contra Akuma e a Millennium Earl - para se tornar um exorcista oficial. Com um braço como sua Inocência e um olho amaldiçoado que pode ver as almas que sofrem dentro de um Akuma, cabe a Allen e seus companheiros Exorcistas para parar o enredo final do Millennium Earl: um que pode levar à destruição do mundo.
D.Gray-man é baseado na série de mangás de Katsura Hoshino com o mesmo título. O anime adapta os 158 primeiros capítulos dos 16 primeiros volumes, além de adicionar conteúdo exclusivo ao anime, principalmente durante a primeira metade da série. A FUNimation Entertainment licenciou e lançou apenas os primeiros 51 episódios de D.Gray-man. A explicação que eles forneceram para não adquirir os episódios restantes foi que havia problemas de licenciamento com a Dentsu. No entanto, em 30 de junho de 2016, foi anunciado que a Funimation adquiriu os direitos na segunda metade do anime.