Yu ☆ Gi ☆ Oh! Zexal segue as aventuras de Yuuma Tsukumo em sua cidade natal, a cidade futurista do coração. Yuuma é um duelista amador que quer se tornar o maior campeão de monstros de duelo do mundo, tendo aprendido o básico do duelo com seu pai, que desapareceu há muito tempo em circunstâncias misteriosas. Sempre se esforçando ao máximo para provar a si mesmo, Yuuma 'logo se vê superado ao duelar com um valentão para recuperar os cartões roubados de seus amigos. Assim como a esperança parece perdida, um espírito misterioso chamado Astral aparece e ajuda o Yuuma a vencer o duelo.Astral explica que suas memórias foram perdidas e divididas em 99 cartas chamadas Números espalhadas por todo o mundo. Esses números são extremamente perigosos; cada carta tem vontade própria e pode possuir qualquer duelista que a use trazendo à tona os desejos mais profundos e muitas vezes mais sombrios do coração daquela pessoa. Vendo que Astral é um duelista habilidoso e quer se aperfeiçoar, Yuuma concorda com relutância em ajudar Astral a recuperar os números. Mas Yuuma e Astral não são os únicos Number Hunters por aí e muitas das outras partes que procuram esses cartões poderosos têm muito mais desejos maliciosos do que recuperar memórias perdidas.
Yu ☆ Gi ☆ Oh! Zexal, a quarta parcela do anime de Yu ☆ Gi ☆ Oh! franquia, introduziu o conceito de XYZ Monsters para a série. Foi o primeiro Yu ☆ Gi ☆ Oh! anime ter todos os episódios dublados em inglês desde Yu☆Gi☆Oh! Duel Monsters.