Mikoto Misaka e seus amigos estão de volta, investigando rumores em toda a Academy City. Logo, o Mikoto descobre algo aterrorizante: experiências horríveis estão ocorrendo por toda a cidade, envolvendo o assassinato de milhares de espers. Além disso, esses espers estão longe de ser apenas pessoas comuns: são clones da própria Mikoto . Sentindo-se responsável pelo tratamento, ela parte para acabar com os experimentos; no entanto, as forças que se opõem a ela são muito mais perigosas do que ela previra, e Mikoto se depara com alguns dos mais poderosos espers imagináveis.Toaru Kagaku no Railgun S continua a história da Metralhadora, enquanto ela luta desesperadamente para acabar com os experimentos desumanos que ela acredita ela ajudou a causar, sua vida se arrastou profundamente em desespero no processo. Nunca há um momento de tédio em Academy City, mas ninguém nunca disse que todos eles seriam agradáveis.